了解血管生成在正常和病理情况下的作用一直是广泛研究的重点。本博客选取了部分研究，探讨血管生成如何影响不同的生物系统。通过研究这些研究，我们可以深入了解内皮细胞是如何促进血管形成的，以及当这一过程被破坏时会产生什么后果。这些发现增强了我们对血管生物学的理解，并为潜在的治疗干预策略提供了指导--证明即使是最小的血管也能产生巨大的影响。

　　

　　

　　这项由Zhu等人于2022年发表在《心血管研究》（Cardiovascular Research）上的研究探讨了ARHGEF26 基因位点与冠状动脉疾病（CAD）之间的联系，冠状动脉疾病与动脉粥样硬化密切相关。血管生成（新血管的形成）在冠状动脉疾病中扮演着复杂的角色，它导致斑块不稳定和炎症，从而推动疾病进展并增加血栓栓塞事件的风险。ARHGEF26在这一过程中扮演着重要角色，这促使研究人员研究该基因位点的DNA变异如何通过内皮细胞（ECs）中的血管生成信号影响CAD。

　　

　　研究发现，ARHGEF26能增强内皮细胞中的促血管生成信号，并与血管内皮生长因子依赖性血管生成的通路相互作用，使其成为病理血管形成的关键因素。研究人员利用体外和体内方法证明了ARHGEF26在血管生成中的作用。在体外，敲除人主动脉内皮细胞（HAECs）中的ARHGEF26会显著削弱血管生成能力，伤口愈合、3D纤维蛋白凝胶血管生成以及用µ-Plate 96 Well Square96孔板进行的2D毛细管形成实验都表明了这一点。

　　

　　

　　

　　在体内，ARHGEF26是血管内皮生长因子依赖性血管萌发的必要条件，在EC中缺失ARHGEF26可减少动脉粥样硬化并改善斑块的稳定性。这表明ARHGEF26在动脉粥样硬化斑块内介导病理性血管生成方面发挥着至关重要的作用。这些发现强调了ARHGEF26是治疗冠状动脉粥样硬化的一个潜在靶点，强调了在传统降脂疗法之外调节血管生成以稳定或缓解斑块的机会。

　　

　　

　　

　　这项研究探讨了血管生成相关通路如何影响循环肿瘤细胞（CTC）外渗过程中的内皮重塑，这是肿瘤转移的关键步骤。鉴于血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号在血管生成中的作用，研究人员推测血流诱导的血管内皮生长因子受体（VEGFR）激活也会驱动内皮变化，从而促进肿瘤扩散。

　　

　　转录组分析表明，暴露于血流会导致与血管生成、血管发育和氧化应激相关的基因上调。当内皮细胞受到剪切应力作用时，它们的注意力从细胞分裂转移到迁移和血管生成上，这是血管重塑和肿瘤进展的关键过程。这种流动诱导的剪切应力引发了内皮细胞的发芽和迁移，对血管生成和转移至关重要。

　　

　　该研究利用体外微流控技术和斑马鱼模型来证明抑制血管内皮生长因子受体可减少内皮重塑，从而限制CTC逃逸到周围组织。通过使用μ-Slide I Luer来复制生理剪切应力条件，研究人员有效地展示了具有抗血管生成特性的血管内皮生长因子受体抑制剂舒尼替尼如何阻断对肿瘤进展至关重要的流动诱导的内皮变化。

　　

 

　　

　　

　　这些发现由Follain等人于2021年发表在《科学报告》（Scientific Reports）上，强调了靶向血管内皮生长因子受体依赖途径的治疗潜力。通过抑制血管生成和内皮重塑，这些途径为防止转移扩散提供了新策略。

　　

　　

　　

　　2019年，Tisch等人在《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）上发表了一项关于Caspase-8（Casp-8）及其在视网膜发育过程中血管生成作用的研究。血管生成对于正常组织的发育和修复以及早产儿视网膜病变（ROP）等病理情况至关重要。视网膜血管的正常发育对维持视力和眼睛的整体健康至关重要。

　　

　　研究发现，Casp-8对正常的视网膜血管生成至关重要。内皮细胞特异性Casp-8基因敲除（Casp-8ECKO）小鼠的视网膜血管生成明显减少，这归因于内皮细胞（EC）增殖、迁移和发芽受损。这些缺陷与p38 MAPK通路的过度激活和内皮细胞连接处VE-cadherin的不稳定有关，表明Casp-8在维持内皮细胞功能和稳定性方面起着至关重要的作用，而与其在凋亡或坏死中的传统作用无关。

　　

　　该研究利用氧诱导视网膜病变（OIR）模型进一步探讨了病理性血管生成，该模型与早产儿视网膜病变（ROP）非常相似。在该模型中，Casp-8ECKO小鼠的病理性新生血管生成减少，这表明Casp-8在调节血管过度生长方面发挥着重要作用。研究结果表明，以Casp-8为靶标可能是控制视网膜疾病中异常血管生成的一种有前途的策略。

　　

　　

　　

　　为了评估血管生成活性，该研究采用了专门的体外试验，包括在µ-Slide 15 Well 3D载玻片中进行的试验，以检查内皮细胞的行为和血管形成。这些实验深入揭示了Casp-8如何调控血管生成。总之，这项研究发现了Casp-8在内皮细胞中的一种新的非凋亡功能，并提出了控制视网膜疾病中异常血管形成的潜在治疗策略。

　　

　　

　　4、细胞外波形蛋白在肿瘤血管生成和免疫疗法中的作用[4]

　　

　　van Beijnum等人最近发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的一项研究，探讨了细胞外波形蛋白在肿瘤血管生成中的作用及其作为抗血管生成免疫疗法靶点的潜力。研究发现，肿瘤内皮细胞（ECs）不仅过度表达波形蛋白，还通过非常规机制分泌波形蛋白。这种细胞外的波形蛋白通过激活血管内皮生长因子2（VEGFR2）来模拟血管内皮生长因子（VEGF），从而促进血管生成。它能增强内皮细胞的迁移、发芽和血管形成，同时还有助于免疫逃避。

　　

　　细胞外波形蛋白通过抑制白细胞粘附和增加内皮细胞表面免疫检查点分子的表达来发挥其作用。这些作用抑制了免疫反应，进一步促进了肿瘤的进展。

　　

　　这项研究表明，以细胞外波形蛋白为靶点可以非常有效地治疗癌症。在临床前模型中，针对波形蛋白的单克隆抗体和疫苗接种策略显示出对血管生成和肿瘤生长的显著抑制作用。此外，这些疗法通过改变肿瘤内的免疫细胞组成，增强了抗肿瘤免疫力。

　　

　　

　　为了研究波形蛋白在血管生成中的作用，研究人员采用了专门的检测方法，包括内皮细胞球形萌发和 Matrigel 管形成检测，并使用了µ-Slide 8 Well _^high和µ-Slide 15 Well 3D Glass Bottom，以详细了解波形蛋白对内皮细胞的影响。总之，这项研究强调了细胞外波形蛋白在肿瘤血管生成和免疫抑制中的关键作用，凸显了它作为改善癌症治疗策略的新型治疗靶点的潜力。

　　

　　

　　

　　本文介绍的各种研究强调了血管生成在健康和疾病中的核心作用，揭示了血管生成对心血管功能或视网膜发育到癌症进展等功能障碍过程的重要影响。通过探索调控血管生成的分子机制，如ARHGEF26、血管内皮生长因子受体信号转导、Caspase-8和细胞外波形蛋白的作用，这些研究为有针对性的治疗干预开辟了新途径。无论是通过预防冠状动脉微血管疾病中的异常血管生长、抑制癌症转移还是控制视网膜疾病，加深对血管生成的了解都为开发更精确、更有效的治疗方法带来了巨大希望。要将这些发现转化为应对医学挑战的临床策略，这一领域的持续研究至关重要。

　　

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　　Zhu, Q.M., et al., Endothelial ARHGEF26 is an angiogenic factor promoting VEGF signalling. Cardiovasc Res, 2022. 118(13): p. 2833-2846.

　　

　　Follain, G., et al., Impairing flow-mediated endothelial remodeling reduces extravasation of tumor cells. Sci Rep, 2021. 11(1): p. 13144.

　　

　　Tisch, N., et al., Caspase-8 modulates physiological and pathological angiogenesis during retina development. J Clin Invest, 2019. 129(12): p. 5092-5107.

　　

　　van Beijnum, J.R., et al., Extracellular vimentin mimics VEGF and is a target for anti-angiogenic immunotherapy. Nature Communications, 2022. 13(1): p. 2842.